સંરચના-સક્રિયતા સંબંધ (structure-activity relationship, SAR)

સંરચના–સક્રિયતા સંબંધ (structure-activity relationship, SAR) : ઔષધની રાસાયણિક સંરચના અને તેની સક્રિયતા અથવા ક્રિયાશીલતા વચ્ચેનો સંબંધ. ઔષધો એવા રાસાયણિક પદાર્થો છે જે જીવંત પ્રાણીઓના કાર્ય(function)ને અસર કરે છે અને તેથી રોગની સારવાર કરવા, તેને અટકાવવા અથવા તેની પરખ માટે ઉપયોગમાં લેવાય છે. શરૂ શરૂમાં કુદરતી રીતે ઉપલબ્ધ પદાર્થોનો ઔષધ તરીકે ઉપયોગ થતો. આવાં ઔષધો વિવિધ વનસ્પતિઓ, પ્રાણીઓ, ખનિજો, જીવાણુઓ (bacteria) અને ફૂગ(કવક, fungi)માંથી મેળવવામાં આવતાં. સમય જતાં તેમાંથી સક્રિય ઘટકોને અલગ તારવવામાં આવ્યાં અને તેમનું રાસાયણિક પૃથક્કરણ કરી તેમની સંરચના નક્કી કરવામાં આવી અને ત્યારબાદ તેમનું પ્રયોગશાળામાં સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું.

સંરચના-સક્રિયતા સંબંધનો ઇતિહાસ જોઈએ તો 19મી સદીથી તેની શરૂઆત થઈ એમ કહી શકાય. 1863માં યુનિવર્સિટી ઑવ્ સ્ટ્રેસબર્ગ ખાતે એ.એફ.એ. ક્રૉસે પ્રયોગો દરમિયાન જોયું કે સસ્તન પ્રાણીઓમાં આલ્કોહોલની વિષાળુતા (toxicity) પાણીમાં આલ્કોહોલની દ્રાવ્ય થવાની ક્ષમતા ઘટવા સાથે વધતી હતી. 1890માં યુનિવર્સિટી ઑવ્ માર્બર્ગમાં હાન્સ હોર્સ્ટ મેયર તથા યુનિવર્સિટી ઑવ્ ઝુરિકના અર્ન્સ્ટ ઓવરટોને સ્વતંત્રપણે શોધી કાઢ્યું કે કાર્બનિક સંયોજનોની વિષાળુતા તેમની વસાસ્નેહિતા (lipophilicity) પર આધાર રાખે છે.

આજના મોટાભાગનાં ઔષધો રસાયણો અથવા રાસાયણિક વ્યુત્પન્નો હોય છે. જોકે બધાં જ રસાયણો ઔષધો હોતાં નથી. આનું એક અગત્યનું કારણ તેમની ભૌતિક અને રાસાયણિક સંરચના છે. પ્રત્યેક રસાયણમાં આવેલા પરમાણુઓ, વલયો (rings), તથા કાર્બનિક (organic) અને અકાર્બનિક (inorganic) સમૂહો અમુક વિશિષ્ટ રીતે જોડાયેલાં હોય છે અને આ વિશિષ્ટ પ્રકારની સંરચનાની ઔષધની સક્રિયતા અથવા ક્રિયાશીલતા પર અસર પડે છે.

ઔષધના અણુ અને સ્વીકારક (receptor) અથવા ગ્રહણશીલ પદાર્થ (receptive substance) તરીકે ઓળખાતા કોઈ એક વિશિષ્ટ કોષીય (cellular) ઘટક વચ્ચેની પારસ્પરિક ક્રિયા (interaction) – એ ઔષધીય ક્રિયા(drug action)નો મૂળભૂત પાયો છે. ઔષધને કારણે શરીરના વિવિધ અવયવો (દા.ત., ફેફસાં, હૃદય, મૂત્રપિંડ) પર ઉદ્ભવતા કાર્યલક્ષી કે કર્મોપલક્ષી (functional) ફેરફારોને ઔષધની અસરો કહે છે; જ્યારે ઔષધના અણુ અને સ્વીકારક વચ્ચેની પારસ્પરિક ક્રિયાને ઔષધની ક્રિયાશીલતા અથવા ક્રિયાવિધિ (mechanism of action) કહે છે. કોષીય પ્રવિધિને ઔષધ કઈ ક્રિયાવિધિ દ્વારા અસર કરી અવયવમાં કેવા કર્મોપલક્ષી ફેરફારો કરે છે તે બધાં ઔષધોની બાબતમાં જાણી શકાયું નથી.

ઔષધ અને સ્વીકારક વચ્ચેની પારસ્પરિક ક્રિયાઓ સાથે બે સુસ્પષ્ટ (distinct) પ્રવિધિઓ સંકળાયેલી હોય છે. સ્વીકારકમાંના આબંધક (bonding) સ્થાને ઔષધનું વિશિષ્ટ રીતે સ્થાનીકરણ (localization) થવું તેને આસક્તિ અથવા બંધુતા (affinity) કહે છે. ઔષધના ગઠન(binding)ને લીધે ઉદ્ભવતા વિશિષ્ટ કર્મોપલક્ષી ફેરફારને અંતર્નિહિત (intrinsic) ક્રિયાશીલતા અથવા ક્ષમતા (efficiency) કહે છે. ઔષધની ક્રિયાની માત્રા (magnitude) અથવા ઔષધની અસરકારકતાની તીવ્રતા એ સ્વીકારક અને ઔષધની સાંદ્રતાના પ્રમાણમાં હોય છે.

હવે તો એ પણ સ્પષ્ટ થયું છે કે ઔષધ-સ્વીકારક પારસ્પરિક ક્રિયા ઔષધના અણુના આકાર, તેની ત્રિપરિમાણી સંરચના અને અણુના ડાબોડી કે જમોડીપણા (left-handedness or right-handedness) પર પણ આધાર રાખે છે; દા.ત., નૉરએપિનેફ્રિન (norepinephrine)નો એક સમાવયવી (isomer) તેના બીજા સમાવયવી કરતાં ઘણી વધુ દેહધાર્મિક (physiological) ક્રિયાશીલતા ધરાવે છે. ઍમ્ફિટેમાઇન(amphetamine)ની બાબતમાં પણ આવું જોવા મળે છે. તે જ પ્રમાણે ડેક્સ્ટ્રોમિથૉર્ફાન (dextromethorphan) એ સામાન્ય કફશામક છે જ્યારે લીવોમિથૉર્ફાન એ મૉર્ફિનની માફક શક્તિશાળી સ્વાપક (નિદ્રાપ્રેરક, narcotic) પીડાશામક છે. બંને રાસાયણિક દૃષ્ટિએ સરખા છે પણ તેમના આકાર જુદા (એકબીજાના આરસી-પ્રતિબિંબ) હોવાથી તેમના જૈવિક ગુણધર્મો તદ્દન જુદા છે. સુગંધીવાળા પદાર્થોની બાબતમાં પણ આવું જોવા મળે છે; દા.ત., ડાબોડી કાર્વોન (carvone) જે ફુદીનાના છોડમાં મળી આવે છે તેની વાસ ફુદીના (speermint) જેવી છે; જ્યારે જમોડી કાર્વોન અનેક છોડવાંઓમાં મળી આવે છે અને તેની વાસ શાહજીરા(caraway)ના બીજ જેવી હોય છે. SAR એ આંતરઆણ્વિક (intermolecular) બળો વચ્ચેના તફાવત અને ઔષધીય અણુની ત્રિપરિમાણી સંરચનાનું પરિણામ હોઈ શકે છે.

ઔષધની રાસાયણિક સંરચનામાં થતા ફેરફારો તેની ક્રિયાને રૂપાંતરિત કરતા હોવાથી SARનો વિશદપણે અભ્યાસ થયેલો છે. ઔષધોના અમુક સમૂહો (groups) પૈકી મૂળ ઔષધીય અણુમાં રાસાયણિક સંવર્ધન-રૂપાંતરણ કરી ઔષધ-સ્વીકારક પારસ્પરિક ક્રિયાનો મોટા પાયા પર અભ્યાસ કરી નવાં નવાં ઔષધો વિકસાવવામાં આવે છે. જોકે ઘણી વાર આવા રાસાયણિક ફેરફારની અસરની આગાહી કરવી સહેલી હોતી નથી; જેમકે, મૉર્ફિન (morphine) જેવા મૂળભૂત અણુનું એસીટિલીકરણ (acetylation) કરવાથી તેની ક્ષમતા વધે છે. પણ મૉર્ફિનના અણુમાં મિથાઇલ (-CH₃) સમૂહ ઉમેરવાથી નેલૉર્ફિન (nalorphine) મળે છે, જે એક શક્તિશાળી (potent) મૉર્ફિન-વિરોધક (morphine antagonist) છે.

સંરચના-સક્રિયતા સંબંધ એટલે પદાર્થ અથવા રસાયણના અમુક ખાસ બંધારણ અથવા સંરચના પરથી તેના સારા કે નરસા ગુણોની આગાહી કરવી. આ બાબતનું ઔષધ-ઉદ્યોગમાં મહત્ત્વ એટલા માટે છે કે વિવિધ વ્યુત્પન્નો પર તેના ઉપયોગથી ક્રિયાશીલ ઔષધ શોધવાની દિશામાં આગળ જઈ શકાય છે તથા નવા ઔષધનું નિર્માણ કરી શકાય છે. અગાઉ ઘણાં રસાયણોની બાબતમાં તેમની હાનિકારક સક્રિયતાની વિગતો પૂરતી પ્રાપ્ય ન હોવાથી અને પ્રાણીઓમાં તેમની વિષાળુતા(toxicity)ની કસોટીઓ વારંવાર કરવી પડતી હોવાથી ઔષધનિયમન તંત્રે અન્ય કેટલીક વિગતો પણ લક્ષમાં લેવી પડતી. આને લઈને સંવેદનશીલતા (sensitiveness), કોહવાટ યા સડો લાગવાની પ્રક્રિયા તથા બળતરા (irritation) માટેનાં માપનો પણ કરાતાં હતાં. SAR દ્વારા આ બધી વિગતો સરળતાથી પ્રાપ્ત થઈ શકે છે. આમાં બે બાબતોનો સમાવેશ થાય છે. એકમાં માત્ર તેમાં રહેલ તત્ત્વોની હાજરી પરથી તેની જોખમકારકતા નક્કી થાય છે જ્યારે બીજામાં એક રસાયણના ગુણધર્મો બીજા સાથે સરખાવીને તેની જોખમકારકતા અથવા વિષાળુતા નક્કી થાય છે. SARના ઉપયોગને લઈને કોઈ પણ રસાયણનું જથ્થાબંધ ઉત્પાદન કરતાં પહેલાં તે બનાવવો હિતાવહ છે કે કેમ તે નક્કી થાય છે અને જો તે વધુ પડતો ઝેરી હોય તો પડતો મુકાય છે.

SAR પ્રણાલી અગાઉ મોટાભાગની ઔષધનિર્માણ કંપનીઓના સંશોધન અને વિકાસ (R & D) વિભાગ સાથે સંકળાયેલા વૈજ્ઞાનિકો એક જાણીતું પેટંટ (patent) ઔષધ લઈ તેની સંરચનામાં થોડા ફેરફારો કરી નવું ઔષધ બનાવવાના પ્રયત્નો કરતા હતા. યુ.એસ.માં 1981થી 1988 દરમિયાન દાખલ કરાયેલાં 348 ઔષધો પૈકી લગભગ 292 જેટલાં ઔષધો આ પ્રકારનાં હતાં. આ પ્રમાણે કરવા માટે મોટાભાગના કિસ્સાઓમાં SAR જાણવો જરૂરી હતો. આ સંબંધ માત્ર ભૌતિક સિદ્ધાંતો વડે મેળવવો સહેલો ન હતો. તેમાં પ્રયોગાત્મક પુરાવાઓની પણ જરૂર હતી. આ રીતે પ્રાપ્ત કરેલા રાસાયણિક સંરચના અને સક્રિયતા વચ્ચેના સંબંધને જ SAR કહે છે.

આ સંબંધ જ્યારે જથ્થાત્મક (quantitative) હોય ત્યારે તે QSAR તરીકે ઓળખાય છે. આમાં જૈવિક સક્રિયતા જેમાં પારિસ્થિતિક (ecological), ઔષધવિજ્ઞાનકીય (pharmacolo-gical) તથા વિષવિદ્યાકીય (toxicological) બાબતોનો સમાવેશ થાય છે. આના રાસાયણિક સંયોજનની સંરચના સાથેના સંબંધ પરથી જે તે ઔષધની અસરકારકતા વિશે સફળ આગાહી થઈ શકે છે. જૈવિક સક્રિયતા જે માપનો દ્વારા થાય છે તેને આમાપન (assay) કહે છે. તે અમુક ખાસ ચયાપચયી (metabolic) માર્ગનો અવરોધ દર્શાવે છે. રસાયણો જેમ વધુ સક્રિયતા ધરાવે તેમ વધુ ને વધુ વિષમય બનીને પણ ઔષધ બની શકે. આમ ઔષધ-સંશોધન માટે QSAR ખાસ વપરાય છે. આદર્શ સંરચના-સક્રિયતા  સંબંધની બાબતમાં જાણીતી સંરચનાવાળાં સંયોજનો અથવા રસાયણોનું જૂથ લઈ તેની સક્રિયતા મપાય છે અને બંને વચ્ચેનો સંબંધ સ્થાપિત કરી એવા સંયોજનની રચનાની આગાહી કરાય છે જે વધુમાં વધુ સક્રિયતા આપે. આ સંબંધ ત્યારબાદ ઊંચી અથવા નીચી સક્રિયતા ધરાવતા રસાયણની સંરચના પસંદ કરવા માટે વપરાય છે. આ સંબંધનું જ્ઞાન બિનઝેરી ઔષધ શોધવા માટે ચિકિત્સાની દૃષ્ટિએ યોગ્ય, મહત્ત્વનું અને અસરકારક ગણાય છે.

સંરચના-સક્રિયતા સંબંધને સમજાવવા માટે રસાયણશાસ્ત્રમાં નિદ્રા કે ઘેન માટે વપરાતાં બાર્બિટ્યુરેટ તરીકે ઓળખાતાં ઔષધોને ઉદાહરણ તરીકે જોઈએ. બાર્બિટ્યુરેટો એ બાર્બિટ્યુરિક ઍસિડ (2, 4, 6  ટ્રાઇઑક્સોહેક્ઝાહાઇડ્રોપિરીમિડિન)નાં વ્યુત્પન્નો છે :

છેલ્લાં કેટલાંક વર્ષો દરમિયાન આ ઍસિડનાં હજારો વ્યુત્પન્નોનું સંશ્લેષણ અને પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું છે, પણ તે પૈકીનાં 30 જેટલાં જ વૈદક(medicine)માં વપરાય છે. સંરચનાની દૃષ્ટિએ નીચેનાં ઉદાહરણો પ્રસ્તુત છે :

બાર્બિટ્યુરેટો માટે સંરચના-સક્રિયતા સંબંધ :

જૂથ	R1	R2	પ્રાપ્ત ગુણધર્મ–સક્રિયતા
ઑક્સિ-બાર્બિટ્યુરેટો	H	O	સક્રિયતાના આરંભમાં વિલંબ, સંમોહક (hypnotic) ગુણધર્મ પાર્શ્વશૃંખલા C5 પર નિર્ભર છે જે ઔષધકીય ગુણધર્મનો સમય વધારે છે.
મિથાઇલ-બાર્બિટ્યુરેટો	CH3	O	મોટેભાગે ઝડપી પ્રક્રિયાની શરૂઆત, જલદી સાજા કરે, ઉત્તેજના વધવાના દાખલા.
થાયો-બાર્બિટ્યુરેટો	H	S	ઝડપી અને સરળ સક્રિયતાની શરૂઆત, ઝડપથી સાજા કરે.
મિથાઇલ- થાયો-બાર્બિટ્યુરેટો	CH3	S	ઝડપી સક્રિયતાની શરૂઆત, ઉત્તેજનાના ઘણા દાખલા, જેથી તેનો ચિકિત્સામાં ઉપયોગ ઓછો.

જાણીતાં બાર્બિટ્યુરેટોમાં વેરોનલ (veronal), લ્યુમિનલ (luminal), મિથાઇલ-ફિનાઇલ બાર્બિટ્યુરેટ, એમિટલ (amytal), પેન્ટોથલ (pentothal), નેમબ્યુટલ (nembutal) વગેરેને ગણાવી શકાય. આ બધાંમાં C₅ ઉપર એક ઇથાઇલ સમૂહ આવેલો હોય છે.

QSAR તકનીકમાં પાછળથી રૈખિક (linear) મુક્ત ઊર્જા (free energy) સંબંધ ઉમેરાયો. ત્યારબાદ બૅન્ઝિન વલયમાં ઑર્થો- અને પેરા-સ્થિતિમાં સમૂહ મૂકી તેની વધતી યા ઘટતી સક્રિયતા ચકાસાઈ. આ બધી તકનીકનો ઉપયોગ કૅન્સરપ્રતિરોધી (anticancer) ઔષધોમાં કરી તેમની સક્રિયતા વધારવામાં આવી, જ્યારે કૅન્સરજનકતા (carcinogenecity), ઉત્પરિવર્તજનીયતા (muta-genicity) જેવા વિષાળુ ગુણો ઘટાડાયા. ત્યારબાદ તેમાં હેમેટ સમીકરણ

pk_a = 4.20 – 1.00 sનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો.

હવે વિવિધ સંરચના અને સક્રિયતા-પ્રાચલો (parameters) વાપરીને QSARનો વિકાસ કરાય છે. ઇલેક્ટ્રૉનિક ગુણધર્મો માટે મોટેભાગે હેમેટના સિગ્મા (s) મૂલ્યનો ઉપયોગ થાય છે. ક્વૉંટમ યાંત્રિકી દ્વારા પ્રાપ્ત થયેલ ઇલેક્ટ્રૉનિક પ્રાચલો પણ ઉપયોગમાં લેવાય છે. અન્ય પ્રાચલોમાં આકાર, કદ, વસાસ્નેહિતા (lipophilicity), ધ્રુવણતા (polarisability) વગેરે શોધી તેનો સમાવેશ કરાય છે. આવો એક પાયારૂપ માહિતીસંગ્રહ (database) પોમોના કૉલેજ ખાતે રચાયો છે; જેમાં 6,000 જેટલા જૈવિક અને રાસાયણિક QSAR ગોઠવવામાં આવ્યા છે.

હાલમાં આ પ્રક્રિયા વૈજ્ઞાનિકો દ્વારા જ થાય છે. સંશોધક કે ઔષધ-અભિકલ્પક (designer) થોડાંક ઔષધોની સંરચનાને 3D (ત્રિપરિમાણી) આલેખન(graphics)ની મદદથી દર્શાવે છે અને તેમાં જરૂરી, યોગ્ય કાર્બનિક પરમાણુ અથવા સમૂહને યોગ્ય સ્થાને મૂકવા પ્રયત્ન કરે છે કે જેથી રાસાયણિક સક્રિયતામાં વધારો થાય. અહીં મૂળ પદ્ધતિ સાથે સાંખ્યિકીય સંબંધ [રૈખિક સમાશ્રયણ (regression)] વાપરી જૈવિક સક્રિયતા સાથે રાસાયણિક ગુણધર્મોની સરખામણી થાય છે. આ પદ્ધતિ પણ વિવિધ કાર્બનિક સમૂહો ધરાવતાં સંયોજનો જે સમાનધર્મીઓ કે સમધર્મીઓ (homologues) કહેવાય છે. તેમની બાબતમાં જ ઉપયોગમાં આવે છે; દા.ત., જેમાં પ્રત્યેક સભ્ય હાઇડ્રોકાર્બનની શૃંખલા અથવા તો તેના એમિનો (NH₂) સમૂહની બેઝિકતા(basicity)થી જુદા પડે છે.

રાસાયણિક ગુણધર્મો આપોઆપ શોધવાની અને ઔષધની સક્રિયતાને અસર કરતી આવી વધુ સારી પદ્ધતિ ઔષધશાસ્ત્રીય સંશોધન અને વિકાસ(R & D)નો ખર્ચ મોટા પ્રમાણમાં ઘટાડી દે છે, કારણ કે હાલના સંજોગોમાં તદ્દન નવું ઔષધ વિકસિત કરવા માટેનો અંદાજિત ખર્ચ રૂ. 1,000થી 1,200 કરોડ જેટલો આવે છે; જ્યારે સરેરાશ સમય 10થી 12 વર્ષ અંદાજાય છે.

યોગેન્દ્ર કૃષ્ણલાલ જાની